مقالات کارآزمایی بالینی
تاریخچه کارآزمایی غیر تصادفی
کارآزمایی غیر تصادفی به سال‌ها قبل برمی‌گردد. شاید بتوان به‌عنوان اولین کارآزمایی بالینی غیر تصادفی به “داستان دانیل” اشاره کرد; جوانان کاخ سلطنتی ازجمله دانیل راکر تحت رژیم سخت گوشت و شراب برای مدت سه سال قرار گرفتند و زیر نظر گرفته شدند. این مطالعه گروه کنترل نداشت ولی در بین مطالعه طراح آن آقای اتگ، دانیل و سه نفر از مراقبین را وادار کرد که رژیم آب و حبوبات را برای ده روز مصرف نمایند و در این حین متوجه شد سه نفر و دانیل نسبت‌به بقیه صورت بهتر و بدن چاق تری پیدا کردند و نتیجه گرفت دانیل کارآزمایی را انجام نداده است. (دانیل کارآزمایی را برهم زد ولی در حقیقت پایه‌گذار کارآزمایی‌های کنترل‌شده بود.)
کارآزمایی بالینی
کارآزمایی های بالینی جزء مهمی از مراقبت‌های بهداشتی, درمانی,تشخیصی می‌باشند. تصور کنید بدون پیشرفت در زمینه‌های گوناگون علوم پزشکی در چه وضعیتی قرار داشتیم, مثلاً بدون واکسیناسیون کودکان, بدون انسولین برای کنترل دیابت, بدون آنتی تیک‌ها برای درمان عفونت ها، بدون انجام رادیوگرافی ها برای تشخیص بیماری‌ها و غیره چنین پیشرفته هایی نیاز به جستجو و تحقیق توسط دانشمندان و پزشکان مجرب دارد. بعضی از این یافته‌ها اتفاقی و بسیاری با برنامه‌های ازپیش‌تعیین‌شده بوده‌است. برای آشنایی بیشتر با شکل‌گیری تدریجی این پیشرفت‌ها به تاریخچه کارآزمایی‌ها می‌پردازیم.
کارآزمایی بالینی بدون هدف
در سال 1537 آمپر یوس پار ،کارآزمایی بالینی بدون هدف را انجام داد.پار مسئول درمان زخم‌های متعددی به وسیله روغن داغ بود. او به‌جای روغن داغ در تعدادی از زخم‌ها از یک معجون حاوی زرده تخم‌مرغ، رز و سقز استفاده کرد. روز بعد او از یافته خود مبنی بر احساس درد کمتر و زخمی بدون تداوم و التهاب متعجب شد. کسانی که روغن داغ را دریافت کرده بودند با درد و تورم بیشتری در زخم مواجه بودند. پار نتیجه گرفت این معجون نسبت‌به روغن داغ در درمان زخم‌ها بهتر است (ولی امروزه می‌دانیم برای چنین نتیجه‌گیری زمان طولانی‌تری لازم است تا عوارضی مثل عفونت بعدی زخم در نظر گرفته شود.)
بال کارآزمایی بدون هدف دیگری را در سال 1600 گزارش نمود. این گزارش مربوط به سفر به هند توسط شرکت هند شرقی بود. از بین 4 کشتی که در این سفر شرکت داشتن در یک کشتی آب لیمو تدارک دیده شد. در این کشتی برعکس 3 کشتی دیگر موردی از اسکوروی دیده نشد. شرکت هند شرقی پس از آن در تمام کشتی‌ها و سفرها تدارک آب‌لیمو را دید. البته این درمان پیشگیری‌کننده مورد قبول همه قرار نگرفت تا اینکه 150 سال بعد، کارآزمایی کنترل‌شده ای توسط جین لیند انجام شد و کتابی تحت عنوان “متدهای آماری در طب پیشگیری کلینیکی” منتشر گردید.
مطالعه لیند در سال 1747 به این صورت بود که 12 بیمار با اسکوروی که شرایطی تقریباً یکسان به‌صورت لثه‌های متعفن، لکه‌های پوستی، سستی و بی‌حالی و احساس ضعف در زانوها داشتند را بررسی نمود. تمام آن‌ها از سفر دریایی برمی‌گشتند و تحت رژیم درمانی مشابه آب و شکر و نان جو برای صبحانه، آبگوشت با گوشت گوسفند تازه، بیسکویت پوتینگ، جو، کشمش، هویج، بلغور و شراب در ساعات دیگر روز بودند.او بیماران را به 6 گروه دونفری تقسیم نمود و به آن‌ها رژیم‌های متفاوت غذایی و درمانی داد. از جمله به یک گروه آب دریا (این گروه، بدترین بیمارانش بودند)، به یک گروه لیمو و پرتقال و گروه‌های دیگر با رژیم‌های دیگر و در چند تا از آن‌ها غرغره مواد مختلف برای لثه ها را نیز قرار داد و بیماران را پس‌از 6 روز بررسی نمود. نتیجه این بود که بهترین اثر درمانی در رژیم لیمو و پرتقال گرفته شد و حال عمومی بیماران بهتر شده بود و لکه‌های پوستی برطرف گردیده بود. لثه‌ها نیز بدون غرغره دارویی که در گروه‌های دیگری گذاشته شده بود (و پاسخ درمانی نداشتند) بهبود یافته بود. او بدین وسیله ارجحیت آب مرکبات را در درمان اسکوروی نشان داد. نکته قابل ذکر اینکه با کمال تعجب او مرتکب یک خطای اصلی و بزرگ شد و دو نفر از بدترین بیمارانش را تحت درمان خاص (آب دریا) قرارداد زیرا به‌نظر او، این درمان، درمان برگزیده بود. (انتخاب تصادفی برای درمان گروه‌ها از این مشکلات جلوگیری می‌کند که البته این کار یعنی انتخاب تصادفی گروه‌ها تا سال 19487 انجام نشد.) در اوایل قرن 18 واکسیناسیون بر علیه آبله با ویروس زنده توسط رونتانگ انجام شد، (البته این در شرایطی بود که او هیچ‌چیز در مورد ویروس‌ها نمی‌دانست) او 6 نفر را برای تزریق واکسن قانع کرد. تمام آن‌ها زنده ماندند و پس از آن در صورت تماس با بیمار مبتلا به آبله در مقابل آن مقاوم بودند.
کارآزمایی مشابهی ولی با استفاده از آبله گاوی، توسط یک مزرعه‌دار به نام بنجامین جستی در 1774 انجام شد. روستاییان گزارش داده بودند که کسانی که به آبله گاوی دچار می‌شوند دیگر آبله نمی‌گیرند نکته حائز اهمیت اینکه آبله گاوی بیماری خفیف‌تری است. جستی خود، همسر و 2 فرزندش را با آبله گاوی و توسط سوزن جوال دوزی واکسینه کرد. بعداً فرزندانش را با ویروس آبله نیز واکسینه و آغشته کرد که به بیماری مبتلا نشدند. جستی سعی کرد همسایگانش را واکسینه کند ولی آن‌ها قبول نکردند. جستی معتقد بود اگر از گوشت یا شیر نیز استفاده شود با آبله گاوی واکسینه می‌شود. جستی این کارآزمایی برجسته را انجام داد درحالیکه 20 سال بعد ادوارد جنر بدون اطلاع از مطالعه جستی این مساله را مورد توجه قرار داد و با بیاد آوردن کلام استادش جراح بزرگ جان جانتر که “فکر نکن امتحان کن”، کارآزمایی مشابهی انجام داد و در 1798 نوشته‌ای تحت عنوان” تحقیقی در مورد علت و معلول واکسن آبله منتشر نمود. او 23 بیمار را با آبله گاوی شرح داد که به واکسیناسیون آبله مقاوم بودند و دید که تمام بیمارانی که نه آبله و نه آبله گاوی گرفته بودند به واکسن آبله عکس‌العمل نشان دادند و به بیماری مبتلا شدند. (این کارآزمایی کنترل نشده بود و برای چنین مطالعاتی، گروه کنترل ضروری‌است، زیرا احتمال دارد این بیماران ایمنی طبیعی به بیماری داشته باشند و یا قبلاً ایمنی را کسب کرده باشند. چنین افرادی می‌توان مانند با آبله گاوی واکسینه شوند و ایمنی بدست آورند (بدون رابطه علت و معلول) .
جنر تا حدی به این مشکلات آگاه بود و گفتند که برای قانع کردن خودش نتیجه بدست‌آمده واقعی است همه زمان یک بیمار را که هرگز با آبله گاوی تماس نداشت با همان واکسن آبله، واکسینه کرده و او علائم آبله را نشان داده بود. (ما امروزه می‌دانیم واکسینه کردن با واکسن آبله با ویروس زنده برای ایجاد گروه کنترل کاری غیر اخلاقی است زیرا بیماری ممکن است کشنده باشد).
کارآزمایی‌های کنترل‌شده
اگرچه ظهور واقعی کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده تا قرن بیستم اتفاق نیفتاد، مطالب علمی منتشر شده در قرن 19 گویای چنین تفکراتی است. از آن جمله می‌توان به این نکات اشاره کرد که لاپلاس فکر می‌کرد فرضیه احتمالات باید برای کمک به شرح مشاهدات پزشکی بکار رود لوس گفته است که با درمان‌های متفاوت اگر ما بتوانیم برتری یکی بر دیگری را نشان دهیم بدون شک نتیجه تحقیق مناسب است و بعداً تعداد بیماران بیشتری را با این روش تحت درمان قرار خواهیم داد و در پایان دوباره باید نتایج را بررسی کنیم و سپس او ضرورت استفاده از کنترل‌ها را تذکر داد و گفت برای بدست آوردن نتایج مفید و واقعی باید سیر پیشرفت بیماری‌ها را بدانیم.
لویس از متدهای کمی در تحقیق بر روی اثر برداشتن لوب ریه در پنومونی استفاده کرد. او 78 بیمار را بررسی نمود. بعضی بیماران خونریزی کردند و بعضی خونریزی نکردند. لوئیس نه تنها مرگ و میر را بررسی نمود بلکه علائم و نشانه‌ها را نیز در نظر گرفت و به این نتیجه رسید که خونریزی در سرنوشت نهایی تاثیر ندارد. نتایج او در مطالعات آن روز بدست نیامده بود و در نتیجه اعلام نتایج او غوغایی برپا کرد. ولی به‌هرحال یافته‌های او بعداً مورد موردقبول واقع شد و یک پیروزی برای کارآزمایی بالینی به حساب آمد.
در نظر گرفتن گروه کنترل
تا اواخر قرن نوزدهم متدهای سخت مشاهده شناخته شده بود و ضرورت توجه به گروه کنترل احساس می‌شد و همینطور ضرورت آن در آنالیزهای آماری مشاهده می‌گردید ولی انتخاب گروه کنترل باعث اختلال در نتایج می‌شد. الشابات مشخصات گروه کنترل را در درمان بیماری‌ها تشریح کرد و گفت گروه کنترل باید:
- به‌لحاظ عوامل مخدوش‌کننده‌ی مشابه با گروه مداخله باشد ( محل، طبقه اجتماعی و موارد مشابه)
- مستعد تشخیص واضح و مثبت باشد.
- انتخاب نشده باشد.
- در معرض متد مشخص و تعریف‌شده از درمان باشد.
سپس کارآزمایی با گروه کنترل صورت گرفت و به‌تدریج استفاده از کنترل تاریخی آغاز گردید. در سال 1870 لیستن مرگ و میر 35 نفر گروه کنترل که به‌صورت تاریخی بودند را با 40 بیمار که با داروهای ضدمیکروبی درمان شده بودند، مقایسه کرد 43% گروه کنترل مردند درحالیکه مرگ و میر در گروه درمان‌شده فقط 15% بود.
بال برای اولین بار نشان داد که لیستن در مورد نتیجه‌گیری محتاط بوده و برای اثبات اختلاف نظر که سال‌ها موجود بوده احتیاج به گروه کنترل قوی‌تری داشته است. همچنین اعلام نمود این تعداد بدون تردید برای نتیجه‌گیری آماری بسیار کم بوده‌است. ولی لیستن خاطرنشان کرد که تست Chi نشان‌دهنده اختلاف معنی دار و قابل‌توجه دو گروه بوده‌است ( بهرحال، امروزه ما می‌دانیم گروه کنترل تاریخی، گروه کنترل مناسبی بر کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده نیست).
در نظر گرفتن گروه کنترل همزمان
برعکس مطالعه لیستن که مورد قبول واقع نشد مطالعه پاستور بر روی واکنش پیشگیری‌کننده سیاه‌زخم در حیوانات است. پاسدار و 60 گوسفند را مورد مطالعه قرارداد. 25 مورد را واکسینه و سپس عفونی نمود. 25 گوسفند را بدون واکسینه کردن عفونی کرد و 10 گوسفند را نه واکسینه و نه عفونی نمود. تمام حیواناتی که واکسینه شده بودند، زنده ماندند و تمامی 25 گوسفند گروه کنترل مردند. نتایج این مطالعه خیلی زود مورد تایید قرار گرفت. کارآزمایی کنترل‌شده دیگری توسط فیبیجو انجام شد. او در سال 1989 بررسی روی سرم ضد دیفتری را انجام داد. وی 488 بیمار را مطالعه نمود و نشان داد بیمارانی که با سرم ضد دیفتری درمان شده بودند میزان مرگ‌ومیر پایین‌تری نسبت‌به گروه کنترل داشتند. او همچنان نشان داد، غشاء دیفتری در کسانیکه سرم دریافت کرده بودند خیلی زودتر ناپدید شد.
در 1945 کارآزمایی بر روی پنی‌سیلین در درمان سیاه زخم در 21 گروه ارتش انجام شد گروه کنترل کسانی بودند که درمانی دیگری به‌جز پنی‌سیلین دریافت داشته بودند. البته در این مطالعه سوگیری وجود داشت به این صورت که در آن بیمارانی که با پنی‌سیلین درمان می‌شدند گروه با زخم‌های جدی‌تر و شدیدتر بودند. علیرغم سوگیری زخم‌ها در گروهی که با پنی‌سیلین درمان شده بودند سریع‌تر ترمیم را نشان دادند .
استفاده از تصادفی نمودن برای ایجاد شرایط یکسان در دو گروه
اولین کارآزمایی مدرن در بکارگیری تصادفی نمودن به کارآزمایی مؤسسه تحقیقات بالینی که در مورد استرپتومایسین انجام‌شده برمی‌گردد. این مطالعه خاطر نشان کرد که تاریخچه طبیعی سل ریوی بقدری متغیر است که قضاوت در مورد اثر درمانی قطعی داروی جدیدی را سخت می‌کند و نشان داد تنها یک کارآزمایی کنترل‌شده کافی در مورد بیماری سل وجود دارد، بنام کارآزمایی ((درمان طلایی))، این مطالعه ادعای 15 ساله مبنی بر درمان طلایی سل را رد نمود.
این مطالعه به این صورت بود که بیماران مبتلا به سل در 2 گروه درمانی استرپتومایسین و استراحت (گروه S) و گروه استراحت به تنهایی (گروه C) تقسیم‌شدند.و قرار دادن بیماران در هر گروه به صورت تصادفی بود و در هر دو جنس انجام شد. بیماران برای ورود به گروه‌ها شرایط را قبول کرده و جهت کور نمودن مطالعه تنها اسم بیمارستان و شماره آن‌ها ذکر می‌شد. آنالیز بعدی نشان داد انتخاب اتفاقی افراد منجر به تشابه زیاد افراد 2 گروه شده بود. بعد از 6 ماه نشان داده شد، 51% بیمارانی که با استرپتومایسین درمان شدند بهبودی قابل‌توجه شواهد رادیولوژیک را نشان دادند. (بدون اطلاع از اینکه در کدام گروه قرار دارند) درصورتیکه در گروه کنترل تنها 8% بهبود یافته بودند. در گروه درمان شده با استرپتومایسین 7% فوت کردند درحالیکه مرگ و میر گروه کنترل 24% بود. مسائل اخلاقی که در این مطالعه مشکل‌ساز نبود زیرا تا آن زمان تنها درمان شناخته‌شده سل استراحت بود و مسلماً تمام افراد بیمار نمی‌توانستند روی درمان استرپتومایسین قرار بگیرند و به همین دلیل و برای امتحان داروی جدید، بیماران به صورت اتفاقی به 2 گروه تقسیم شدند و بدین ترتیب مطالعات کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی حدود 57 سال قبل یعنی سال، 1948 (هرچند فیشر کارآزمایی تصادفی کنترل شده در زمینه تحقیقات کشاورزی را در سال 1920 شرح داده است) متولد گردید و ازآن پس هر روز قوی تر شد.